L’ancien nom était Orroe. 303 avant JC .

 Elle a été rebaptisée Edessia par Seleucus I Nicator en l’honneur de la ville macédonienne d’Edesse. L’empereur Caracalla, détrônant Abgar, le dernier représentant d’Osroen, fit d’Edessia une colonie romaine. 

En 363 par le traité de paix romano-persan, il passa aux mains des Sassanides. A cette époque, Edessia était un centre économique et culturel majeur. L ‘«école persane» fondée par Ephraim Asor jouissait d’une grande renommée, où des personnes de différents endroits, dont l’Arménie, allaient étudier. Edesse a joué un rôle majeur dans la création de l’alphabet arménien. 

Pendant la période hellénistique, elle fut la capitale du royaume assyrien d’Osroyène, puis la capitale de la Mésopotamie arménienne, elle passa sous la domination des Romains, puis elle fut incluse dans la composition de l’Empire byzantin. En 641, la ville a été conquise par les Arabes, les Byzantins ont réussi à reprendre la ville pendant une courte période en 1031. Dix ans plus tard, la ville est prise par les Seldjoukides. Urfa passa de mains en mains jusqu’en 1098, date à laquelle elle fut conquise par les croisés. En 1144, la ville est capturée par Emad ed-Din, le souverain de Mossoul. 

A l’occasion de cet événement, Nerses Shnorhali écrivit l’une de ses œuvres célèbres, le poème « La complainte d’Edesse » (1145-1146), dans lequel l’auteur patriote décrit la destruction de la ville florissante et l’extermination massive de la population. Au cours des siècles suivants, la ville fut successivement sous la domination des sultans d’Égypte et de Syrie, Mongols, tribus turques, jusqu’en 1637. passa finalement sous le contrôle de l’Empire ottoman.