L’une des principales raisons des relations hostiles entre les deux voisins était l’Arménie, en raison de sa position militaire stratégique la plus importante. De plus, les hauts plateaux arméniens « se fondent dans la plaine mésopotamienne ».
Selon Leo, « l’État ottoman était incapable de laisser le plateau arménien aux mains de la Perse, car cela signifierait interdire les mouvements des Turcs dans les régions de Mésopotamie et de Syrie et garder même l’Asie Mineure, patrie ottomane, et ses côtes de la Méditerranée et de la mer Noire en danger constant. » En 1507 étant le premier à envahir, Shah Ismail a conquis une partie importante de l’Arménie Occidentale, atteignant Baberd et Yerznka. Puis en 1508, il conquit l’Irak arabe, ainsi que la ville de Bagdad, qui était l’une des plaques tournantes les plus importantes du commerce caravanier international.
Les Safavides ont mené leur politique de conquête contre les Turcs-Ottomans sous le slogan « guerre pour la foi », qui a trouvé un grand écho parmi une partie de la population turque d’Anatolie et en particulier parmi les tribus turkmènes adeptes de la foi chiite, mécontentes de la politique centriste des sultans. Le Shah, par l’intermédiaire de ses agents derviches, mena une vigoureuse propagande religieuse en Asie Mineure, sous l’influence de laquelle se créèrent partout des organisations secrètes des Ghazlbash, empreintes d’un esprit militant. Tout cela devint très dangereux pour les Turcs, surtout après 1511. Une puissante rébellion éclata en Asie Mineure sous le slogan de soutenir Shah Ismail.
Le sultan Selim I Yavuz, qui a accédé au trône ottoman et projetait de créer un monde musulman orthodoxe (sunnite) unifié sous la devise « Un État, une nation et une religion », a fait de la défense du sunnisme contre les chiites hérétiques la devise de son discours politique d’expansion vers l’Est. Ainsi, une version religieuse des guerres contre l’Iran a été créée dans l’Empire ottoman sous le nom de restauration de la foi « piétinée et profanée par les Ghazlbash ».
Afin de mener la guerre contre le fanatisme religieux et en même temps d’exclure derrière lui les rébellions chiites anatoliennes, le sultan Selim I Yavuz a exercé des représailles brutales contre les partisans du Shah Ismail en Asie Mineure, mettant sans pitié plus de quarante-cinq mille hommes au fil de l’épée, listes préétablies. Toute la population chiite âgée de sept à soixante-dix ans a été exterminée. Cette opération brutale visait également à débarrasser les provinces frontalières de l’Iran des chiites, sur lesquelles Selim comptait déplacer ses troupes contre le Shah.